İstanbul Üniversitesi Devlet Konservatuvarı Tiyatro Bölümü’nden mezun oldu. 1996 yılında Mum Kokulu Kadınlar filmiyle ünlendi ve daha ilk filminde gösterdiği oyunculuk performansıyla Altın Portakal En İyi Kadın Oyuncu Ödülü’nü aldı. 1998 yılında yayın hayatına başlayan Ruhsar dizisiyle ülke çapında tanınırlığını arttırdı.
Hande Ataizi, Cem Davran’la birlikte pek çok dizi, film ve şov programı projesinde yer aldı ve sanat dünyasının önemli ikililerinden oldular. Ataizi, 2002’de Cem Davran’la birlikte sunduğu İki Kere Kiki programında, manken Sevda Demirel’in kendisine tokat atmasıyla yine çok uzun süre magazin gündeminde baş sırada yer almıştı.
Sinema ve dizilerdeki başarılı oyunculuk performanslarının yanı sıra pek çok televizyon programının da sunuculuğunu yapmıştır. Ataizi, aynı zamanda başarılı bir tiyatrocudur. Özel Hayatlar adlı tiyatro oyununda Cihan Ünal ile oynamıştır.
2012 yılında Star TV’de yayınlanan Benzemez Kimse Sana adlı yarışmada da Seyfi Dursunoğlu ve Erol Evgin’le beraber jüri üyeliği yapmıştır. Bu programın ardından Amerikalı televizyoncu Benjamin Harvey ile dünya evine girmiş, bu evlilikten 2014 yılında oğlu Aslan Leon dünyaya gelmiştir. Çift, 2018 yılında boşanmıştır.
2017’de ise iki adet gündüz kuşağı televizyon programının sunuculuğunu üstlenmiştir.
Günümüzde ise Kanal D’de yayımlanan Camdaki Kız adlı dizide Cana Yalçın karakterini canlandırmaktadır. Yılların ardından televizyona geri dönen Ataizi, bu dizideki oyunculuk performansı sayesinde olumlu tepkiler almakta ve sık sık gündeme gelmektedir.
